又一款双抗倒在III期，这次是阿斯利康旗下的“种子选手”。
8月17日，阿斯利康宣布终止PD-1/CTLA-4双抗Volrustomig一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的III期eVOLVE-Lung02研究。
共895例患者入组，头对头挑战“药王”Keytruda，Volrustomig一度被视为“最有希望继卡度尼利之后实现商业化的PD-1/CTLA-4双抗”。但如今，监管数据监测委员会判定，其在PFS和OS均“不太可能”达到主要终点。
这一失利，让人们的目光再次投向PD-1/CTLA-4这条炙手可热的赛道。
PD-1和CTLA-4被誉为免疫治疗的“双子星”。过去几年，“O药”、“K药”横扫全球，免疫治疗随之成为肿瘤领域关键探索方向，而“双免联合”策略更是被推至高点，吸引无数追随者竞相入局。
然而，这片曾经滚烫的赛道正被一盆盆冷水浇透。患者死亡事件、FDA紧急叫停、疗效不佳、主动终止......PD-1/CTLA-4双抗的追随者们，似乎正在集体陷入“死局”。
如今，当MNC的“种子选手”在头对头较量中被标准疗法碾压，当精巧的分子设计终究未能转化为临床获益。一个追问随之而来——PD-1/CTLA-4双抗赛道究竟是一个值得继续押注的“富矿”，还是一个概念丰满、现实骨感的“研发陷阱”？
从高光到折戟
2022年9月，法国巴黎ESMO大会上。阿斯利康带着MEDI5752（后定名Volrustomig）登台亮相，公布其一线治疗非鳞状NSCLC的Ib/II期数据。
彼时，这款药的疗效数据令产业界振奋。与标准化疗+帕博利珠单抗相比，1500 mg的MEDI5752方案将中位缓解持续时间（DOR）延长了一倍以上（20.5个月 vs 9.9个月）。
更关键的是，在通常对免疫疗法不敏感的PD-L1阴性（<1%）患者中，MEDI5752组的DOR、PFS和OS均显示出更长的趋势。
那一年，恰逢双抗疗法“大爆发”，全球共有6款双特异性抗体类药物获批上市，超越了此前近十年的总和。其中，康方生物的卡度尼利单抗作为全球首款PD-1/CTLA-4双抗在中国获批，为整个赛道点燃了信心。
Volrustomig，则被业界视为“最有希望继卡度尼利之后实现商业化的PD-1/CTLA-4双抗”。
这个判断并非没有依据。
CTLA-4和PD-1，是T细胞上的两重免疫抑制"刹车"。前者主要在淋巴结内的T细胞活化初始阶段发挥作用，后者则在肿瘤微环境中抑制已被激活的T细胞。两者联用，理论上构成从源头到外围的"立体打击"。
此前，BMS的Opdivo+Yervoy联合方案、阿斯利康自家的Imjudo+Imfinzi联合方案，都在这一逻辑下获批。
但这条联合路线存在绕不开的毒性代价。它在激活抗肿瘤免疫、提升疗效的同时，也伴随着激活自身免疫反应的风险，存在更高的免疫相关不良事件（irAE）发生率。也正因如此，BMS的Yervoy在临床上只能以有限周期给药。
阿斯利康的思路，是让Volrustomig通过双特异性结构，将CTLA-4的阻断作用精准限制在PD-1阳性的活化T细胞所在的肿瘤局部，避免外周非特异性激活。同时，对Fc区进行沉默改造，进一步削减CTLA-4不必要的免疫杀伤功能。
可以说，阿斯利康试图通过双靶点的协同，兼顾局部的精准和全身的安全。
然而事实上，在2022年ESMO大会上的疗效数据背后，已经出现一个令人不安的细节。
在1500 mg剂量组中，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达70%，因不良事件中止治疗的比例同样达到70%。 其中，转氨酶升高发生率约30%。为此，研究人员被迫启动剂量下调，探索750 mg的方案。减量后，ORR维持在44%（PD-L1<1%患者中为48%），≥3级TRAE降至32%，治疗中止率降至20%。
疗效尚可，毒性可控，但显然不如高剂量时那般惊艳。"剂量-毒性-疗效"的三难困境，从这一刻起，就写在了这个分子的基因里。
2023年，基于早期数据积累的信心，阿斯利康启动了名为"eVOLVE"的大型III期临床项目，广泛布局NSCLC、宫颈癌、头颈鳞癌、间皮瘤等多个癌种。
其中，eVOLVE-Lung02是核心战役之一。该试验共纳入895名PD-L1表达低于50%的转移性NSCLC患者，头对头对比Volrustomig+化疗与Keytruda+化疗。
当时，产业界普遍期待着，这款设计精巧的双抗，能否在最大的免疫肿瘤市场上击败“药王”？
然而2026年8月17日，eVOLVE-Lung02宣布终止。在PD-L1<50%（主要分析聚焦于PD-L1<1%）的患者中，IDMC判定无进展生存期（PFS）和OS均“不太可能”达到主要终点。
具体来看，Volrustomig是将CTLA-4的阻断作用精准限制在PD-1阳性T细胞所在的肿瘤局部。但在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）表面，PD-1的表达密度通常是CTLA-4的10倍以上。这意味着，Volrustomig能同时结合PD-1与CTLA-4的机会有限。相比之下，Keytruda作为二价抗体的亲合力（avidity）天然更强，这可能是导致该药在临床转化中遭遇挑战的核心机制原因。
此外，为了追求极致的低毒性，阿斯利康对volrustomig的Fc区进行了沉默改造，等于主动“丢弃”了CTLA-4清除Treg（调节性T细胞）的能力，可能导致Volrustomig在临床上疗效降低。
换言之，为了避开联合疗法的毒性陷阱，Volrustomig在分子层面做了一系列精妙的权衡，但最终的临床获益也被“稀释”到不足以击败标准疗法的程度。
阿斯利康强调，eVOLVE-Lung02研究的终止不会影响其它III期研究计划，Volrustomig治疗宫颈癌、头颈鳞状细胞癌和间皮瘤等癌症的研究将按计划继续进行。
但不可避免的是，这一失败会让行业对volrustomig的整体设计提出更深层的质疑。
是富矿还是陷阱？PD-1/CTLA-4双抗赛道近两年的风波，一茬接一茬。迄今为止，全球唯一成功的上市案例只有康方生物的卡度尼利单抗，而折戟者却已排成长队。
今年2月底，FDA向美国生物制药公司MacroGenics下达指令，要求其立即暂停PD-1/CTLA-4双抗lorigerlimab的二期临床试验患者入组。叫停的直接原因，是试验中出现了严重不良反应并导致一名患者死亡。
此次被暂停的LINNET研究，旨在评估lorigerlimab静脉输注治疗铂类耐药卵巢癌和透明细胞妇科癌的疗效与安全性。其中，四名参与该妇科癌症试验的患者出现了严重不良事件，包括4级血小板减少症和4级心肌炎，其中一名患者因4级中性粒细胞减少症引发败血性休克而不幸离世。
事实上，这并非lorigerlimab的首次受挫。2025年11月，MacroGenics在审查中期数据后，已放弃lorigerlimab在转移性去势抵抗性前列腺癌中的二期研究。
彼时，公司管理层明确表示，尽管在男科肿瘤赛道折戟，但依然对lorigerlimab在卵巢癌及其他妇科癌症中的潜力抱有信心，并将希望倾注于LINNET研究。然而，正是这项被寄予厚望的试验，如今因致命的安全问题被按下暂停键。
值得关注的是，今年4月8日，FDA正式解除部分临床暂停，获准恢复患者入组，但要求采用修订后的方案，其中包含针对潜在血液和心脏毒性的额外风险缓解措施。
再往前看，没有致命的安全事故，没有监管的强制叫停，vudalimab以一种近乎冷静的方式退出了这场竞赛。
2025年初，美国Xencor公司旗下的PD-1/CTLA-4双抗vudalimab终止开发。与Lorigerlimab因4级不良事件和患者死亡而被迫暂停不同，Xencor明确表示，vudalimab的安全性数据与先前披露一致，未出现新的安全隐患。
Xencor的退出更像一次“急流勇退”。就在项目终止前不久，该公司刚刚完成两项针对mCRPC患者的vudalimab研究的患者入组，以及一项针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者研究第一部分的入组。
对于终止原因，公司解释称，一方面是适应症领域竞争格局快速变化，赛道日趋拥挤；另一方面是在资源有限的情况下，公司选择将资源优先配置给其他更具潜力的管线项目。
可以说，PD-1/CTLA-4双抗赛道正被一步步推向十字路口。
一边是接连不断的失利。有的是在安全风险下被动暂停，有的是疗效不足主动止损，有的则是在激烈竞争中战略性撤退。而如今，全球最受瞩目的Volrustomig在NSCLC战场上宣告败北，无疑为这条本就坎坷的赛道再添一层寒意。
有业内人士直言，PD-1/CTLA-4做成双抗，挑战性本就极大。CTLA-4毒性偏强，此前美国上市的两款产品均不能长期给药；而双抗结构意味着持续给药，毒性是一道绕不开的硬门槛。与此同时，双靶点协同带来的临床增益，在严格的头对头验证面前，一再被证明可能低于理论预期。
但硬币的另一面，也有一些亮眼的信号。卡度尼利单抗已陆续获批一线胃癌、一线宫颈癌和复发/转移性宫颈癌三项适应症，商业化放量势头也格外强劲。2026年以来，卡度尼利在多个领域持续交出亮眼数据，让这条赛道仍保留着一丝可能性——或许，PD-1/CTLA-4双抗的真正价值尚未被完全翻开。
接下来的较量，将取决于“谁理解得更深”。对靶点生物学的敬畏、对临床转化风险的预判、对患者人群精准筛选的耐心，或许才是决定竞争的关键。
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